Genetik Hastalıklar

Gen değşinimlerini, kromozom yapısındaki ya da sayı­sındaki anormallikleri yansıtan ve işlevsel ya da anato­mik değişikliklerle sonuçlanan kalıtımla aktarılmış bo­zukluklar. Tavşandudağı gibi biçim bozuklukları, fenilketonüri (idrarda fenilketon bulunması) gibi metaboliz­ma bozuklukları ve albinoluk (akşınlık) yaygın görülen genetik hastalıklardır. 1935 – 1985 arasındaki yarım yüzyıl içinde enfeksiyon hastalıklarından, özellikle is­halden ölen bebeklerin oranı Batı ülkelerinde % 25′ten % 3′e inmiş, buna karşılık doğuştan oluşum bozukluk­larından ötürü ölen bebeklerin oranı % 5′ten % 15′e çıkmıştır. ABD’de kromozom bozuklukları sıklığının yaklaşık 200 canlı doğumda 1 kadar olduğu belirlen­miştir. Bilinen kendiliğinden düşüklerin yaklaşık % 50-6O’ı kromozom bozukluklarına bağlıdır ve her 100 yenidoğmuş bebek ölümlerinden 6’sı, kromozom bozukluklarıyla birlikte görülmektedir.

AİLELERDE GEN AKTARIMI

Ailelerde gen aktarımı ya da kalıtım, çoğunlukla değiş­miş bir genin işleviyle özdeşleşmiştir. Genetik hastalık­lar, normal özelliklerin kalıtım yoluyla aktarılmasına benzer bir biçimde, kalıtımla aktarılabilir. Bu hastalık­lar, otozoma bağlı baskın, eşeye bağlı baskın, otozoma bağlı çekinik ya da eşeye bağlı çekinik olan tek gen bo­zukluklarını içerirler. Ayrıca, çoğunlukla çevresel et­kenlerle etkileşen birden çok genden kaynaklanan çok etkenli bozuklukları da kapsarlar. Otozom, bir kromo­zomda, eşey kromozomlarının dışındaki bir kromo­zom çiftinde bulunan gen çifti anlamına gelir.

TEK GEN BOZUKLUKLARI

Tek bir genin değşiniminin (mutasyonunun) neden ol­duğu bozukluklar, biyokimyasal yoldaki sapmaları yan­sıttıkları için, çoğunlukla “doğuştan metabolizma hasta­lıkları” diye adlandırılır. Tek bir genin değşinime uğra­ması sonucu olarak, normal durumlarda üretilmekte olan gen ürünü ya yoktur ya da düşük miktarlardadır. Dolayısıyla, ya önemli bir son ürünün bireşimi yeterli miktarlarda yapılamamakta ya da zehirleyici olabilen aşırı miktarlarda ara ürün birikimi oluşmaktadır. Doğuş­tan metabolizma hastalıklarının birçoğu, erken çocuk­luk döneminde öldürücü olurlar ya da gerekli beden iş­levinin sürdürülmesini olanaksız kılmasalar bile,zorlaştırırlar.

Otozoma bağlı genler: Binden çoğu tam olarak belir­lenmiş olan otozoma bağlı baskın genler, hem heterozigot hem de homozigot olan bireylerde görülür. Birey homozigot olursa, bunlardan birçoğunun öldürücü ol­duğu saptanır. Baskın özellikler genellikle hem erkekte, hem de kadında eşit olarak ortaya çıkar. Bu nedenle, anne ya da babadan biri hastalıktan etkilenmişse, her doğum için % 50 aktarılma riski bulunur. Hastalığın ev­riminde, gene anneden mi, babadan mı aktarılmış ol­duğu da rol oynayabilir .Buna Huntington koresi örnek gösterilebilir. Bu hastalık ardı arkası kesilmeyen kasılma hareketleri ve bunamayla gelişip, ölümle sonuçlanır. Belirtileri, genel olarak 35 yaşından sonra, yani çoğunlukla hastaların % 50’sinin hastalığı kalıtımla aktaracakları çocuklarının olmasın­dan sonra ortaya çıkar.

Otozoma bağlı çekinik genler: 600′ü tam olarak belir­lenmiş olan otozoma bağlı çekinik özellikler, fenotip olarak ancak hofnozigot bireylerde ortaya çıkar. Bu özelliklerin tümü olmasa bile, çoğu, bir tek gende olu­şan ve biyokimyasal bir gelişme yolundaki tek bir aşa­mayı etkileyen bir değşinimin sonucudur. Otozoma bağlı çekinik özelliklerin çoğu, bireylerin dış görünüşle­rinin ve genel sağlık durumlarının normal olmasına kar­şılık, heterozigot bireylerde bir ölçüye kadar ortaya çı­kar. Bu kişiler, söz konusu hastalığın kendisini göstere­ceği çocuklarına iletebileceklerinden, “taşıyıcı” diye adlandırılırlar. Genellikle, hastalıktan, etkilenen çocuk­ların, etkilenmemiş taşıyıcılar olan anne-babaları var­dır.

Otozoma bağlı çekinik bozuklukları çocuklarına çoğunlukla, birbirleriyle çok yakın akraba olan anne-babalar aktarırlar. Heterozigot anne-babalar bakımın­dan bu bozuklukların çocuklarında ortaya çıkma riski, her gebelik için % 25′tir.

Tay-Sachs hastalığı, galaktozemi ve fenilketonüri, otozoma bağlı çekinik hastalıklara örnek gösterilebilir. Tay-Sachs hastalığında, hasta gen, lipitlerin metaboliz­mada kullanılması için gerekli enzimi üretmez. Bunun sonucu olarak, bunlar beyinde oluşarak sinirsel bozuk­luklara ve sonunda ölüme yol açarlar. Galaktozemide, süt şekeri galaktozu glikoza çaviren enzim üretilmez ya da yeterince üretilmez. Bu bozuklukla doğan bebekler, sütle beslendiklerinde, galaktoz kanda birikir ve kata­rakt, karaciğer sirozu, zekâ geriliğine yol açar. Bu bo­zukluk, bebeğin beslenme rejiminden sütün ve süt ürünlerinin çıkarılmasıyla tedavi edilebilir. Fenolketonürili çocuklar, penilalanin aminoasitinin metaboliz­masında görev alan bir enzimi üretme yeteneğinden yoksundurlar. Hastalık tedavi edilmezse, bu tür aşırı bi­rikimler deride pigment eksikliğine ve zekâ geriliğine yol açarlar. Ortama bağlı öbür hastalıklar arasında Ak­deniz kansızlığı ve orak hücre kansızlığı sayılabilir. Eşeye bağlı çekinik genler. 125′i tam olarak belirlenmiş olan eşeye bağlı çekinik özellik olgularının çoğunda an­ne, heterozigot olmasına karşın, etkilenmez; taşıyıcı­dır. Böyle bir annenin, gen değşinimini taşıyan bir X kromozomunun geçmesiyle hasta oğullar doğurma olasılığı % 5O’dir. Bu annenin kız çocuklarının anneleri gibi heterozigot olmaları olasılığı % 5O’dir. Hasta bir er­kek, üreme yeteneği varsa ve homozigot normal bir ka­dınla evlenirse, çocuklarından hiçbiri hasta olmaz; ama bütün kızları eşeye bağlı gen bakımından heterozigot olurlar. Kas körelmesi ve kanama hastalığı (hemofili) eşeye bağlı çekinik bozukluklara örnek gösterilebilir. Kas körelmesinde, erkek çocukların kasları, el ve ayaklar­dan başlayarak bütün bedene yayılıcı biçimde zayıflar ve yozlaşır. Kanama hastalığı anneleri hastalıktan etkilenmeyip yalnızca taşıyıcı olan erkek çocukları etkile­yen, şiddetli kanamalarla,kanın pıhtılaşmamasıyla, ya­raların iyileşmemesiyle belirti veren bir hastalıktır.

Eşeye bağlı baskın genler: Eşeye bağlı baskın genlerden kaynaklanan hastalıklardan, ayakların aşırı kıvrılarak yay biçimini almasına neden olan D vitaminine dirençli raşitizm gibi birkaçı bilinmektedir. Değşinimler X kro­mozomunda oluşmaktadır; o yüzden de değşinimi an­ne taşıyorsa, hem erkek, hem de kız çocuklarda hastalı­ğın görülme riski % 5O’dir. Bozukluğu taşıyan babaysa, erkek çocuklarda hastalığın görülmemesine karşılık, hastalık kız çocukların tümünde ortaya çıkmakta­dır.

ÇOK ETKENLİ KALITIM:

Tek değil, birkaç genin etkinliğini yansıtan bozukluklar, “çok etkenli hastalıklar” diye adlandırılır. Nispeten yay­gın sayılabilecek birkaç hastalık bu sınıfa|girer:Tavşan dudağı ve damak yarıklığı, mide kapısı darlığı ve yarık omurga (Spina Bifida), vb. Genellikle, hasta anne-babaların hasta bir çocukları olması riski % 3-5 arasındadır. Anne-babadan yalnızca biri etkilenmişse de, her do­ğum için bu risk % 3-5 arasındadır.

KROMOZOM ANORMALLİKLERİ:

Doğuştan bozukluklarda gün geçtikçe artan oranda kromozom anormallikleri saptanmaktadır. En yaygın rastlanan anormallik, toplam kromozom sayısındaki değişmedir. Genellikle, toplam otozom sayısının azal­ması yaşamla bağdaşmaz. Herhangi bir otozom çiftini içeren bir fazla kromozomu bulunan bir bebekte de, bedensel anormallikler ve zekâ geriliğinin yanı sıra, ya­şam süresi de sınırlı olur.
En yaygın kromozom anormalliği, mongolizmdir (Down sendromu da denir). Hastalık 21 sayısıyla göste­rilen kromozomdan ileri gelir. Bu anormallik, “Trizomi 21″ diye adlandırılır; çünkü bebeğin bedenindeki bü­tün hücrelerde 21. çiftte fazladan bir kromozom bulu­nur. Hastalık 800 canlı doğumdan 1′inde görülür. Mon-golizmin ortaya çıkmasında annelik yaşı bir etken oluş­turur; sözgelimi 30-40 yaş arasındaki 300 anneden biri, 40 yaşının üstünde olan 40 anneden biri, mongol be­bekler doğururlar. İyi tanımlanmış öbür trizomiler, Tri­zomi 13 (Patau sendromu) ve Trizomi 18′dir (Edvvard sendromu). Her iki anormallik de, çocuklarda zekâ ge­riliğinin ve sınırlı yaşam süresinin bulunduğu çoğul do­ğuştan hastalıklarla birlikte görülür. Bütün insan kromo­zom anormalliklerini, gelişmekte olan dölütte belirle­mek olasılığı vardır. Bu inceleme, gebeliğin 9. haftası kadar erken bir dönemde yapılabilen koryon villüs örneklemesiyle ya da 14.-16. hafta kadar erken bir dö­nemde yapılabilen amniyosentez yoluyla gerçekleştiri­lir.

Otozoma bağlı anormallikler gibi, eşey kromozomlarındaki normal dışılıklar da, bozulmuş üretkenlikle ya da kısırlıkla sonuçlanabilir. Sözgelimi 45 X ya da Turner sendromu adı verilen eşey kromozom anormalliği, ka­dınlarda görülür. Hastaların çoğu kısa boyludur; üreme organlarında ve memeler, beden kıllarının dağılımı gibi ikincil cinsellik organlarında gelişme bozuklukları görü­lür; ayrıca kısır olurlar. Aynı biçimden bir başka anor­mallik olan, Klinefelter sendromu, kişinin beden hücre­lerinde XXY eşey kromozomu biçiminde, 47 kromo­zom bulunduğu zaman ortaya çıkar. Genel olarak er­kek görünümünde, uzun boylu ve bedeni üstünde kıt kıl dağılımı olan bu kişiler, kısırdır.

Öbür eşey kromozomu anormalliklerinden hangisi bulunursa bulunsun, Y kromozomunun bulunduğu du­rumlarda kişi, hemen her zaman beden görünüşü bakı­mından erkektir. Var olan eşey kromozomlarının top­lam sayısı arttıkça, doğuştan bozuklukların ve zekâ ge­riliğinin yaygınlığı da artar.

GEN TEDAVİSİ

Yeniden birleştirilmiş DNAteknolojisinin amaçlarından biri, genetik temeU dayanan insan hastalıklarının tedavisidir. Gen tedavisi şu gen yerleştirme tekniklerinden birini ya da daha ço ğunu kapsayabilir: (1) Gen değiştirme tedavisi{bu teda vide değşinik genin yerine normal gen yerleştirilir. Bı tür gen tedavisi, belirli bir kromozomun özel bir nokta sında bulunan genin bulunduğu yer, o genin gerekli biçimde işlev görmesi için zorunluysa önem taşır); (2) Gen artırma tedavisi (bu tedavide, normal biçimdeki bir gen, hücrenin kromozomlarından birine, anormal gen çıkarılmadan yerleştirilir. Bu tedavi, genetik hastalığa, yok olan, küçülen ya da etkisizleşen bir gen yol açmışsa etkili olur); (3) Gen etkisizleştirme tedavisi (bu tedavi­de, aktarılan gen, ya değşinime uğramış bir genin oluş­turduğu kusurlu bir proteini ya da kendisinin birçok kopyasını verecek biçimde anormal olarak kopyalanan bir gen tarafından oluşturulan aşırı sayıda proteini yansızlaştırır). Tedavi genleri bir hücreye, hücre zarını geçici olarak yabancı DNA’ya geçirgen kılan çeşitli kimyasal ya da fi­ziksel işlemlerden yararlanılarak doğrudan doğruya so­kulabilir. Bu aktarım yöntemine transfeksiyon adı veri­lir.

Dolaylı bir aktarım yöntemi olan ve transdüksiyon adı verilen yöntemse, yararlı bir geni, bir virüsün gene­tik gereciyle birleştirir; ardından, virüsün hedef hücre­ye yerleşmesine olanak verilir. Gen aktarımının en ve­rimli yollarından birinin “retrovirüs” adı verilen bir RNA virüsünün transdüksiyonu olduğu saptanmıştır. Konak hücreye buluşmasının ardından retrovirüs, DNA’nın kendisini kopya etmesini sağlar; böylece konak hücre­nin genetik gerecine yerleşir.

199O’dagenjtedavisinin|ilk sınaması,lenfositleri, bağışıklık sisteminin normal gelişmesi bakımındanıçok bü­yük önem taşıyan adenozin deaminaz (ADA) enzimini üretemeyen bir çocukta yapıldı. Gen artırma tedavisi uygulanarak, lennfositler çocuğun kanından çıkarıldı ve ADA geni eklenerek retrovirüs olarak değiştirildi. Ar­dından bu hücreler çocuğun kan dolaşımına sokuldu. Aylık kan vermelerden sonraki ilk raporlar, çocukta ba­ğışıklık işlevinin iyileşmiş durumda olduğunu gösteri­yordu.

İkinci bir gen tedavisi sınaması da, 1991 başlarında kötücül melanom deri kanserine tutulmuş iki hasta üs­tünde uygulanmıştır. Kanama hastalığı, kistli fibroz ve kas körelmesi gibi başka genetik hastalıkları tedavi et­mekte gen tedavisinin kullanılması yolundaki çalışma­lar da ilerlemektedir.